Исследователи изучают новый способ замедлить развитие болезни Паркинсона. Их цель — уменьшить проникновение аномальных форм белка альфа-синуклеина в нейроны и одновременно ускорить его удаление из мозга. В экспериментах на мышах воздействие на один из путей захвата белка уже позволило защитить нервные клетки. О том, как устроен этот механизм и какие вопросы еще предстоит решить ученым, читайте в материале «Известий».

Почему альфа-синуклеин становится патогеннымСправка «Известий»

В здоровом мозге альфа-синуклеин тоже есть, там он помогает передавать сигналы между нервными клетками. Однако когда белок сворачивается неправильно, начинаются проблемы. Подобные молекулы способны собираться в аномальные скопления внутри нервных клеток.

Белок альфа-синуклеин является компонентом телец Леви — особых внутриклеточных образований, которые типичны для болезни Паркинсона и ряда деменций. Но исследователей интересуют и внеклеточные события: аномальные варианты белка могут покидать один нейрон и проникать в соседний.

«Как только он начинает накапливаться в одном нейроне и вызывать заболевание, он может выйти из первой клетки и попасть во вторую. Так он распространяется по мозгу», — пояснил профессор неврологии Стивен Стриттматтер.

В связи с этим исследователи стремятся понять, какая судьба ждет альфа-синуклеин в межклеточном пространстве. Удалится ли он из мозга или будет поглощен другим нейроном? По мнению ученых, соотношение этих процессов может определять, насколько далеко распространится патология.

Инициатива финансируется программой Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP). В проекте участвуют три научные группы: одна исследует, как нейроны поглощают белок, другая занимается его выведением через лимфатическую систему, третья разрабатывает новые экспериментальные модели болезни.

Механизмы проникновения аномального белка в нервные клетки

Команда под руководством Стриттматтера сначала искала на поверхности нейронов белки, которые могут связывать патологический альфа-синуклеин. Ученые протестировали несколько тысяч возможных кандидатов и нашли только небольшую группу подходящих молекул.

Наибольший интерес вызвали два белка — метаботропный глутаматный рецептор 4-го типа (mGluR4) и NPDC1. Оба обнаруживаются в дофаминовых нейронах, которые наиболее чувствительны к болезни Паркинсона.

В ходе работы исследователи продемонстрировали, что mGluR4 и NPDC1 формируют комплекс, который участвует в захвате и поглощении фибрилл альфа-синуклеина — удлиненных белковых скоплений. Когда такие фибриллы вводили в мозг обычных мышей, у них погибали дофаминовые нейроны. У животных с выключенным геном одного из этих двух белков указанные клетки сохранялись.

На культурах нейронов отсутствие обоих белков тоже мешало связыванию фибрилл, накоплению аномального альфа-синуклеина и разрушению синапсов — межклеточных контактов, обеспечивающих передачу сигналов.

Полученные данные обозначают потенциальную терапевтическую мишень. Если получится воздействовать на работу комплекса, исследователи надеются снизить проникновение аномального белка в новые клетки. Пока защитный эффект подтвержден только на экспериментальных моделях.

Почему выключение гена не равно разработке лекарства

Наибольшее внимание ученых приковано к mGluR4. Однако от генетического эксперимента до использования лекарственного средства существует несколько открытых вопросов. Выключение гена помогает оценить роль белка в патогенезе, но не доказывает, что аналогичного эффекта можно достичь с помощью препарата.

«Пока мы только полностью отключали ген. Но введение препарата, воздействующего на белок mGluR4, в разные моменты времени позволило бы гораздо больше узнать о его потенциале как терапевтической мишени и о том, на каком этапе заболевания он играет свою роль», — отметил Стриттматтер.

Исследователям еще нужно определить, какой тип воздействия окажется действенным и в какой момент его применять. Предотвращение повреждения клеток до контакта с аномальным белком и попытка затормозить уже запущенный патологический процесс могут привести к различным исходам.

Подбор подходящих химических соединений осуществляется вместе с учеными из Колумбийского университета и Университета Вандербильта. Группа из последнего уже разрабатывала вещества, влияющие на метаботропные глутаматные рецепторы. Сейчас участники проекта планируют оценить их эффективность при патологии, связанной с альфа-синуклеином.

Способы ускорения удаления белка из мозга

Вторая часть исследования нацелена на то, чтобы вывести патологический альфа-синуклеин из внеклеточного пространства. Эту задачу решает команда эксперта в области офтальмологии и иммунобиологии Эрика Сонга.

Лимфатическая система отвечает за выведение метаболитов и прочих веществ из тканей. Группа Сонга планирует исследовать, каким образом мозговая часть лимфатической системы удаляет альфа-синуклеин и возможно ли активизировать этот механизм.

Эти два подхода должны работать в тандеме. Снижение захвата белка нейронами должно уменьшить его проникновение в клетки, а усиленное выведение — сократить количество аномального альфа-синуклеина в межклеточном пространстве. Ученые полагают, что комбинация таких воздействий способна замедлить прогрессирование болезни.

Ранее Сонг исследовал, как можно влиять на лимфатическую систему при глазных патологиях. По его словам, аналогичные методы дали многообещающие результаты в работах по болезни Альцгеймера. Теперь исследователи намерены выяснить, сработает ли этот механизм при болезни Паркинсона.

Вместе с тем эффективность ускоренного лимфатического выведения альфа-синуклеина у людей пока не доказана. В описании проекта данный подход обозначен как одно из исследовательских направлений.

Для чего нужна новая экспериментальная модель болезни Паркинсона

Чтобы проверить будущие методы лечения, необходима модель, дающая возможность исследовать аномальный белок непосредственно во внеклеточной среде. Существующие способы моделирования отдельных симптомов болезни Паркинсона у мышей не в полной мере решают эту проблему.

Как правило, мышам вводят заранее подготовленные фибриллы альфа-синуклеина или редактируют их гены, заставляя организм вырабатывать больше белка. Подобные опыты позволяют изучать отдельные механизмы, но не отражают всю совокупность условий, в которых болезнь развивается у человека.

Команда специалиста в области неврологии и нейронаук Ле Чжан предложила иной метод. Ученые вводили мышам спинномозговую жидкость людей с болезнью Паркинсона. Через некоторое время у животных появлялись симптомы, похожие на эту болезнь, включая накопление альфа-синуклеина в мозге.

Применение биоматериала от пациентов дает возможность одновременно исследовать влияние нескольких факторов. Команда надеется, что такая модель обеспечит более точную оценку возможных методов воздействия, хотя она по-прежнему считается экспериментальной.

Возможная роль антител в развитии патологии

Один из вопросов, который исследователи планируют изучить на новой модели, связан с тем, как альфа-синуклеин взаимодействует с иммунной системой. Согласно гипотезе команды Чжан, в спинномозговой жидкости могут образовываться комплексы из патологического белка и аутоантител — антител, атакующих собственные структуры организма.

«Наша текущая гипотеза состоит в том, что это может быть иммунный комплекс, включающий патологический альфа-синуклеин и человеческие аутоантитела. Они могут образовывать в спинномозговой жидкости комплекс, который способствует развитию заболевания», — рассказала Чжан.

Это предположение пока нуждается в подтверждении. Сам факт возникновения патологических изменений после введения спинномозговой жидкости не говорит о том, какой именно компонент вызвал наблюдаемый эффект.