Иммунный механизм, способный усиливать повреждение мозга при болезни Альцгеймера и других заболеваниях, связанных с накоплением тау-белка, может запускаться за пределами центральной нервной системы. К такому выводу пришли ученые Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе в ходе экспериментов на мышах. Об этом 3 сентября говорится в исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience.
Справка «Известий»Болезнь Альцгеймера и некоторые формы лобно-височной деменции сопровождаются образованием в клетках мозга патологических скоплений тау-белка. Одновременно в пораженной ткани повышается содержание иммунных клеток, прежде всего цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов. Ранее исследователи установили, что устранение этих клеток из мозга мышей ослабляет нейродегенерацию, однако оставалось неизвестно, где именно Т-лимфоциты получают сигнал для атаки.
Авторы новой работы выяснили, что в этом процессе участвуют классические дендритные клетки первого типа, или cDC1. Они распознают молекулярные мишени и представляют их CD8+ Т-клеткам, после чего те переходят в активное состояние и могут направляться к соответствующей ткани.
Ученые использовали генетически модифицированных мышей с накоплением патологического тау-белка и человеческим вариантом гена APOE4, повышающим риск болезни Альцгеймера. У части животных исследователи генетически устранили клетки cDC1, а в другой группе нарушили механизм, позволяющий этим клеткам представлять антигены Т-лимфоцитам.
В обоих случаях количество CD8+ Т-клеток в мозге заметно сократилось. У животных также слабее проявлялось воспаление, лучше сохранялись гиппокамп и участки коры, а слой нейронов в зубчатой извилине был толще, чем у мышей из контрольной группы. Кроме того, животные лучше справлялись с построением гнезд — этот тест используется для оценки нарушений поведения при нейродегенерации.
При этом устранение cDC1 не оказало выраженного влияния на накопление и фосфорилирование тау-белка. По мнению авторов, это указывает на то, что обнаруженный иммунный механизм, вероятно, действует уже после формирования тау-патологии и усиливает вызванное ею повреждение нервной ткани.
Дополнительные эксперименты показали, что антигены из мозга преимущественно представлялись иммунным клеткам в глубоких шейных лимфатических узлах. Предполагается, что вещества, высвобождающиеся из поврежденных нейронов, попадают туда вместе со спинномозговой жидкостью через лимфатическую систему мозговых оболочек. Дендритные клетки распознают эти вещества, активируют CD8+ Т-лимфоциты, после чего те проникают в мозг и поддерживают воспалительную реакцию.
Какой именно природный антиген запускает этот процесс, пока неизвестно. Ученые обнаружили среди представляемых иммунной системе молекул фрагменты тау-белка, нейрофиламента легкой цепи и других белков нервной ткани, однако ни один из них пока не признан непосредственным пусковым фактором.
Исследование образцов тканей людей с первичными тауопатиями также показало повышенное содержание CD8+ Т-клеток в сером и белом веществе мозга. Однако участие cDC1 и предложенная последовательность иммунных реакций непосредственно у человека пока не доказаны.
Старший автор работы, профессор неврологии Вашингтонского университета Дэвид Хольцман отметил, что обнаружение механизма за пределами мозга может упростить разработку терапии. По словам ученого, методы управления активностью Т-клеток уже изучались и применяются при других заболеваниях, однако их возможности при нейродегенеративных нарушениях остаются практически не исследованными.
Вместе с тем результаты пока нельзя рассматривать как готовый способ лечения болезни Альцгеймера. Основные эксперименты проводились на мышах, а клетки cDC1 или их способность представлять антигены были генетически отключены с раннего этапа жизни. Теперь ученые намерены выяснить, даст ли сопоставимый эффект вмешательство в среднем возрасте, когда уже начинается накопление тау-белка, а также определить сигнал, направляющий активированные Т-клетки в мозг.
Science Daily 24 июля сообщил об обнаружении механизма защиты мозга от болезни Альцгеймера. Согласно публикации, редкий ген долголетия APOE2 способен бороться с заболеванием, помогая клеткам мозга защищать и восстанавливать их ДНК. Также ученые выяснили, что добавление белка APOE2 к клеткам с опасным вариантом APOE4 снижает активность сигналов повреждения ДНК.