В кишечнике человека живут миллиарды бактерий, и большинство из них безопасны для здоровья. При этом некоторые микроорганизмы могут производить вещества, которые повреждают ткани и нарушают работу органов. Почти двадцать лет ученые изучали связь одной из таких бактерий с возникновением колоректального рака, но не могли понять, каким образом ее токсин атакует клетки кишечника. Теперь исследователи выявили белок, который помогает токсину прикрепляться к тканям. О том, как бактерия нарушает защиту кишечника и почему это может способствовать образованию опухолей, — в материале «Известий».

Бактерия, ассоциированная с развитием опухолей

Специалисты из Университета Джонса Хопкинса и Гарвардской медицинской школы исследовали бактерию Bacteroides fragili. Она может присутствовать в кишечнике примерно у 20% здоровых людей. Само по себе ее обнаружение не говорит о том, что у человека разовьется рак: опасность представляют определенные штаммы, вырабатывающие токсин BFT.

О связи этого вещества с повреждением слизистой оболочки толстой кишки и образованием опухолей было известно еще с 2009 года. В предыдущих экспериментах исследователи установили, что токсин разрушает белок E-кадгерин, помогающий соседним клеткам удерживаться вместе. Из-за этого целостность защитного барьера кишечника нарушается, и в окружающие ткани могут проникать вредные вещества и бактерии.

Однако оставался открытым вопрос: если токсин воздействует на E-кадгерин, почему он не связывается с ним напрямую? Ответ на него исследовательская группа под руководством Синтии Сирс нашла в новой работе, опубликованной в журнале Nature.

Белок, помогающий токсину атаковать клетки

Чтобы найти недостающее звено, ученые использовали технологию CRISPR. С ее помощью они последовательно отключали разные гены в клетках эпителия толстой кишки и проверяли, какие из них требуются токсину для прикрепления и повреждения тканей.

Особое внимание исследователи обратили на ген, отвечающий за производство белка клаудина-4. Он участвует в формировании плотных контактов между соседними клетками и помогает поддерживать целостность кишечного барьера. Когда ученые отключили этот ген, токсин BFT перестал связываться с клетками и больше не мог атаковать E-кадгерин.

Таким образом, клаудин-4 оказался своеобразной точкой прикрепления для бактериального токсина. Сначала BFT связывается с этим белком, а затем получает возможность воздействовать на E-кадгерин. В лабораторных экспериментах исследователи также подтвердили, что молекулы токсина и клаудина-4 непосредственно взаимодействуют друг с другом и образуют устойчивый комплекс.

Максвелл Уайт, участник исследования

Потребовалось некоторое время, чтобы настроить анализ и подтвердить правильность подхода, но как только мы смогли провести скрининг, клаудин-4 стал явным и безоговорочным лидером. Это был волнующий момент.

Нестандартная тактика бактериального токсина

Клаудин-4 удивил исследователей, поскольку они ожидали обнаружить среди возможных рецепторов белок, связанный с передачей сигналов внутри клетки. Такие молекулы помогают клеткам реагировать на изменения окружающей среды. Однако найденный белок выполняет другую задачу — поддерживает физические соединения между соседними клетками.

Справка «Известий»

Токсин BFT относится к протеазам — ферментам, которые расщепляют другие белки. Обычно такие вещества непосредственно воздействуют на свои мишени. В данном случае токсину сначала необходимо прикрепиться к отдельному белку-рецептору, чтобы добраться до E-кадгерина и повредить его. По данным исследователей, ранее подобный механизм действия у других токсинов обнаружить не удавалось.

Чтобы подтвердить взаимодействие молекул, команда из Джонса Хопкинса сотрудничала со специалистами по структурной биологии из Института молекулярной биологии Барселоны. С помощью методов измерения молекулярных взаимодействий они показали, что BFT и клаудин-4 образуют тесно связанный комплекс. При этом на одну молекулу токсина приходится одна молекула белка-рецептора.

Как повреждение кишечника связано с раком

Когда токсин разрушает E-кадгерин, клетки теряют часть связей друг с другом, а защитный барьер кишечника становится менее устойчивым. Это может способствовать проникновению бактерий и других веществ в окружающие ткани и поддерживать воспалительные процессы. Длительное воспаление, в свою очередь, может создавать условия, благоприятные для формирования опухолей.

При этом наличие Bacteroides fragilis в кишечнике не означает, что человек обязательно столкнется с онкологическим заболеванием. Значение имеют конкретный штамм бактерии и его способность вырабатывать токсин BFT. Кроме того, развитие колоректального рака зависит от множества факторов, поэтому обнаруженный механизм нельзя считать единственной причиной заболевания.

Авторы работы отмечают, что открытие помогло объяснить важный этап взаимодействия бактериального токсина с клетками кишечника. Однако ученым еще предстоит разобраться в точной трехмерной структуре комплекса BFT и клаудина-4. Исследователи также подчеркивают, что лабораторные результаты раскрывают биологический механизм, но сами по себе не позволяют установить, насколько часто он приводит к развитию опухолей у людей.