Величина опухолевой клетки может определять, насколько интенсивно она делится и сопротивляется неблагоприятным факторам. Ученые из Политехнического университета Виргинии выяснили, что среди раковых клеток с удвоенным набором хромосом более мелкие варианты демонстрировали усиленные характеристики, содействующие росту новообразования. В материале «Известий» объясняется, почему малый размер не всегда означает меньшую опасность клетки и каким образом опухоль задействует окружающие ткани.

Каким образом в клетке возникает удвоенный набор хромосомСправка «Известий»

Хромосомы представляют собой структуры, в которых хранится ДНК. У большинства клеток человеческого организма имеется два комплекта хромосом: один получен от матери, второй — от отца. Такое состояние именуется диплоидным.

Прежде чем разделиться, клетка воспроизводит свою генетическую информацию, чтобы впоследствии распределить ее между двумя новыми клетками. Однако данный процесс способен давать сбой: ДНК удваивается, но деления клетки не происходит.

В итоге образуются клетки с четырьмя комплектами хромосом — тетраплоидные. В научной литературе данное явление обозначают сокращением WGD (whole genome doubling), что означает удвоение всего генома.

Для раковой клетки это существенное преобразование. Лишние копии генетического материала могут воздействовать на ее последующее развитие и устойчивость к дальнейшим генетическим поломкам. Удвоение генома ассоциируется с неблагоприятным протеканием некоторых онкологических болезней, однако само по себе не раскрывает их поведение.

Группа исследователей под началом клеточного биолога Даниэлы Чимини задалась целью выяснить, какую роль играют физические перемены после подобного события: пропорционально ли количеству ДНК возрастают сама клетка и ее ядро и соотносится ли это с их поведением.

Почему предполагалось обнаружить крупные клетки

Когда количество генетического материала удваивается, разумно предположить рост клеточного объема. Часто это действительно случается, но раковые клетки не всегда подчиняются такой закономерности. Исследователь Мэтью Блумфилд вывел тетраплоидные клетки из человеческих опухолевых клеток и культивировал клоны — группы наследников отдельных исходных клеток. Выяснилось, что после удвоения генома их габариты отличаются.

Некоторые клетки сохраняли относительно малый размер, несмотря на возросший объем генетической информации. Следовательно, только данных о количестве хромосомных наборов не хватало для прогнозирования величины клетки.

Исследовательская группа работала с клеточными линиями колоректального рака и рака груди. Сравнивались большие и малые варианты клеток с удвоенным геномом, их способность к делению, проникновению через модельные барьеры и образованию опухолей у мышей. Благодаря этому удалось оценить не только внешний облик клеток под микроскопом, но и конкретные характеристики, сопряженные с опухолевым ростом.

Мелкие клетки продемонстрировали лучшую приспособленность

В изученных моделях тетраплоидные клетки меньшего размера в целом показывали более высокий опухолевый потенциал. Они быстрее делились, имели повышенную инвазивность и лучше выдерживали отдельные лекарственные нагрузки и клеточный стресс.

Под инвазивностью понимается способность проникать сквозь окружающие структуры. В лабораторных экспериментах ее проверяют посредством особых барьеров, воспроизводящих тканевые компоненты. Подобные тесты позволяют исследовать поведение клеток, хотя сами по себе не гарантируют, что у больного непременно возникнут метастазы.

«Меньшие по размеру клоны более агрессивны. Они быстрее растут, обладают большей инвазивностью и лучше переносят распространенные противоопухолевые препараты и вещества, вызывающие клеточный стресс», — пояснил Блумфилд.

Еще один итог оказался неожиданным: малый размер коррелировал с более корректным осуществлением митоза — механизма распределения хромосом во время клеточного деления. Иными словами, клетки с удвоенным геномом различались также по тому, насколько эффективно они справлялись с дальнейшим размножением.

В экспериментах на мышах мелкие тетраплоидные варианты клеток тоже демонстрировали более значительный опухолевый потенциал, чем крупные. Наблюдения на нескольких клеточных моделях повысили заинтересованность во взаимосвязи между размером и агрессивностью.

Вместе с тем лабораторную резистентность к отдельным соединениям не следует считать доказательством неэффективности всех методов терапии у людей. Для подобных заключений необходимы специальные клинические испытания.

Опухоль преобразует собственное микроокружение

Еще одно исследование той же команды, вышедшее в PNAS, рассматривало, каким образом клетки с удвоенным геномом взаимодействуют с близлежащей тканью. Опухоль не является скоплением только раковых клеток. Внутри и вокруг нее присутствуют соединительная ткань, сосуды, иммунные клетки и разные молекулы. В совокупности они формируют опухолевое микроокружение.

Раковые клетки могут изменять данное окружение, которое, в свою очередь, воздействует на рост и метастазирование опухоли. В опытах Virginia Tech сопоставлялись новообразования, появившиеся после введения мышам исходных диплоидных и свежеполученных тетраплоидных клеток колоректального рака.

С течением времени процент клеток с удвоенным геномом снижался: в живом организме они проигрывали в делении диплоидным клеткам. Тем не менее опухоли продолжали увеличиваться, при этом скорость роста обеих групп была сравнимой. Это побудило ученых выяснить, не способствуют ли тетраплоидные клетки развитию опухоли каким-либо иным образом.

Обнаружена ли подобная взаимосвязь у пациентов

Для оценки значимости размеров в человеческих опухолях авторы статьи в Cancer Research использовали The Cancer Genome Atlas — масштабный проект, аккумулирующий геномные, клинические и прочие сведения о раковых заболеваниях.

Ученые применили данные о геномном удвоении, экспрессии генов, исходах заболевания и снимках тканевых образцов. Существенное уточнение: на диагностических препаратах замерялись размеры ядер раковых клеток, а не объем клеток целиком.

При изучении опухолей с удвоенным геномом меньший размер ядер ассоциировался с более низкими показателями выживаемости. Это коррелирует с лабораторными данными и дает основание считать размер потенциально ценной дополнительной характеристикой.

Однако указанная связь не значит, что на основе лишь одного измерения можно спрогнозировать исход для конкретного больного. На протекание болезни воздействуют тип опухоли, стадия, молекулярные характеристики, проведенная терапия и другие факторы.

Помимо этого, речь идет о ретроспективном разборе ранее собранной информации. Такой анализ помогает выявить закономерность, но еще не демонстрирует, улучшит ли внедрение нового показателя врачебные решения в стандартной практике.

Возможно ли создать на основе этого диагностический тест

Работа позволяет проверить, поможет ли одновременная оценка удвоения генома и величины клеточных ядер более точно описывать опухоли. Однако от многообещающего признака до клинического инструмента предстоит несколько этапов. Необходимо подтвердить итоги на независимых группах больных, установить надежный метод замера и определить, предоставляет ли показатель дополнительные сведения по сравнению с уже применяемыми характеристиками.

Отдельная тема — насколько одинаково данная связь проявляется при различных заболеваниях. Опыты на нескольких клеточных линиях не делают ее универсальной для всех типов рака. Не выяснено также, можно ли без риска применять изменение клеточного размера в качестве терапевтического подхода. То обстоятельство, что мелкие клетки в изученных условиях оказались более приспособленными, еще не свидетельствует о том, что их искусственное укрупнение улучшит результаты лечения у пациентов.

Исследователи продолжают анализировать механизмы выявленных различий и информацию о человеческих новообразованиях. Их итоги свидетельствуют, что при изучении клеток с удвоенным геномом значимы и генетические перемены, и физические параметры, и взаимодействие с микроокружением. Именно комбинация этих факторов способна объяснить, почему внешне схожие опухоли ведут себя по-разному.