Исследователи из Бостонского университета обнаружили механизм, поддерживающий усиленную болевую чувствительность после травмы нервов. Опыты на мышах показали, что подавление белка RGS4 в сенсорных нейронах помогало животным избавиться от патологической гиперчувствительности. Авторы надеются, что дальнейшее изучение этого механизма позволит влиять на процессы, превращающие боль в хроническую. Как нервная система продолжает отвечать на повреждение и что меняет новая научная работа — в публикации «Известий».

Когда тревожный сигнал перестает исчезатьСправка «Известий»

Обычно острая боль сигнализирует о повреждении или воспалении и стихает по мере устранения причины. Однако иногда она сохраняется дольше, чем требуется для восстановления. Боль считается хронической, если длится свыше трех месяцев или дольше периода заживления.

Причины этих состояний разнообразны. Боль может сопровождать продолжающуюся болезнь, возникать из-за травмы нерва или изменения обработки сигналов нервной системой. Таким образом, за одним термином «хроническая» стоят разные механизмы.

В публикации Бостонского университета рассматривается один из таких механизмов. Когда периферический нерв поврежден и не заживает правильно, он способен продолжать посылать болевые сигналы. Постоянное возбуждение изменяет функционирование цепей в спинном и головном мозге, заставляя их реагировать интенсивнее.

В итоге нервная система напоминает сигнализацию с завышенной чувствительностью. Чтобы вызвать выраженную реакцию, уже не требуется столь же мощный стимул, как прежде. Исследователей интересует, какие молекулярные изменения поддерживают это состояние и возможно ли на них воздействовать.

Поиск источника проблемы за пределами мозга

Исследователи сосредоточили внимание на поясничных спинальных ганглиях, известных также как ганглии задних корешков. Это скопления тел сенсорных нейронов, находящиеся вне спинного мозга. Данные клетки передают сигналы от тканей тела в центральную нервную систему.

Поэтому данное исследование имеет значение для понимания хронической боли: механизмы, поддерживающие патологическую гиперчувствительность, могут запускаться уже на уровне периферических сенсорных нейронов.

Основным объектом изучения стал RGS4 — белок, контролирующий передачу внутриклеточных сигналов. Он воздействует на сигнальные пути, связанные с G-белками и соответствующими рецепторами. Благодаря таким взаимодействиям клетка изменяет свою реакцию на входящие сигналы.

«Наши результаты позволяют предположить, что одна из причин перехода боли в хроническую форму заключается в молекулярных изменениях самих чувствительных нервных клеток, которые сохраняют их необычно высокую чувствительность», — пояснила профессор и заведующая кафедрой фармакологии, физиологии и биофизики Медицинской школы Бостонского университета Венетия Захариу.

Последствия изменения RGS4

Ученые применили несколько групп мышей, у которых можно было удалять RGS4, снижать его содержание в определенных сенсорных нейронах или, наоборот, повышать. Они изучили модели повреждения периферических нервов, послеоперационной и воспалительной боли, а также нейропатии, вызванной химиотерапией. Это дало возможность оценить роль белка при различных условиях развития патологической чувствительности.

Согласно данным университета, подавление активности RGS4 способствовало восстановлению животных от повышенной болевой гиперчувствительности. Противоположное вмешательство также изменяло реакцию: повышение уровня белка усиливало чувствительность даже у животных без исходной травмы.

Подобная двусторонняя проверка необходима для оценки функции RGS4. Ученые не только выявили его наличие при хронической боли, но и модифицировали активность белка и проследили, как это влияет на поведение животных.

В аннотации к статье авторы также подчеркивают, что удаление RGS4 в конкретной группе сенсорных C-волокон оказалось достаточным для уменьшения патологической гиперчувствительности, не влияя на острые ноцицептивные реакции — ответы на потенциально опасные стимулы.

В рамках проведенных экспериментов вмешательство снижало патологическую чувствительность, при этом сохраняя защитную реакцию на опасные раздражители. Это свидетельствует о различиях в механизмах данных состояний.

Что происходит внутри сенсорного нейрона

Чтобы уточнить механизм, исследователи проанализировали изменения генной активности в поясничных спинальных ганглиях. Они применили секвенирование РНК изолированных клеточных ядер — метод, дающий возможность сравнивать молекулярное состояние различных клеточных популяций.

У мышей с отсутствующим RGS4, которые избавились от повышенной чувствительности к механическим стимулам, выявили изменения в определенных клеточных подгруппах. Среди затронутых генов оказался Gabbr2, ассоциированный с рецептором GABA-B.

Данный рецептор участвует в торможении возбуждения нейронов. Исследователи определили, что RGS4 взаимодействует с сигнальной системой, в которой также задействован белок GINIP. Дисбаланс между этими компонентами может способствовать поддержанию хронической гиперчувствительности.

Иными словами, важно не только, какие сигналы поступают в клетку, но и как внутри нее контролируется возбуждение. При изменении этой регуляции сенсорный нейрон может продолжать поддерживать патологический ответ.

Привлекательность периферических нейронов для лечения

Ученых привлекает шанс воздействовать на обнаруженный механизм в сенсорных нервных клетках вне головного и спинного мозга. В теории такой подход способен сделать терапию более адресной и уменьшить воздействие на другие отделы нервной системы.

Тем не менее периферическая мишень сама по себе не исключает побочных эффектов. Будущим исследованиям предстоит выяснить, насколько селективно можно модулировать активность RGS4 и какие последствия это вызовет в организме.

Основная концепция состоит в воздействии на механизмы, поддерживающие патологическую гиперчувствительность. Если их удастся модифицировать, это может привести к более стойкому выздоровлению, а не лишь к временному облегчению симптомов на период действия лекарства.

Что известно о подобном механизме у человека

Как сообщила Захариу, основные компоненты обнаруженного сигнального механизма присутствуют и в нервной ткани человека. Это позволяет предположить, что у людей они могут играть сходную роль.

Однако присутствие тех же белков не гарантирует аналогичного результата вмешательства. В описанном исследовании восстановление от патологической гиперчувствительности было продемонстрировано на мышах. Эффективность и безопасность терапии пациентов путем подавления RGS4 пока не подтверждены.

Помимо этого, хроническая боль неоднородна. Даже если метод окажется перспективным для определенных состояний, связанных с повреждением нервов, его применимость к другим типам боли потребует отдельного изучения.

«Мы надеемся, что эта работа поможет разработать терапию, которая прерывает биологические процессы, заставляющие боль сохраняться», — отметила Захариу.

Основной итог работы — более глубокое понимание того, как сенсорные нейроны поддерживают длительную патологическую реакцию. Следующая цель — проверить этот механизм у людей и определить, возможно ли безопасно влиять на него с помощью лекарственных препаратов.