Исследователи, изучая мозг пациента с болезнью Альцгеймера, выявили заметный контраст между расположенными рядом участками: в зонах, где после лечения практически исчезли амилоидные отложения, было существенно меньше патологических скоплений тау-белка и признаков повреждения тканей. Полученные данные подтверждают гипотезу о том, что устранение амилоида способно повлиять на дальнейшее течение заболевания. Что привлекло внимание специалистов к этому клиническому случаю, какую связь имеют два белка и какие выводы об эффективности терапии пока делать нельзя — в материале «Известий».

Необычное соседствоСправка «Известий»

На поверхности головного мозга чередуются извилины и борозды. Извилины — это выступающие складки, а борозды — углубления между ними. Чаще их воспринимают как особенности анатомии, однако в данном исследовании именно различия между этими структурами позволили заметить неоднородный результат терапии.

В выпуклых областях извилин у пациента амилоидных бляшек осталось немного. В этих же участках было значительно меньше тау-клубков — патологических скоплений другого белка, которые связывают с повреждением нервных клеток. В глубине соседних борозд амилоид сохранялся в большем количестве, и патологические изменения были более выраженными.

В результате возникла своего рода мозаика: в одном мозге соседствовали области с различной степенью выраженности патологии. Такая картина дала возможность сравнить, что происходило в местах успешного удаления амилоида и там, где он оставался.

Два белка с разными ролями

Для понимания значимости этого открытия следует разобраться в двух характерных признаках болезни Альцгеймера — амилоидных бляшках и тау-клубках.

Справка «Известий»

Бета-амилоид — это фрагмент белковой молекулы. При болезни Альцгеймера он способен накапливаться между нервными клетками и образовывать бляшки. Такие отложения ассоциированы с нарушением функций мозга, однако сами по себе не объясняют все изменения, которые в нем происходят.

В норме тау-белок необходим нервным клеткам. Он участвует в поддержании структур, по которым внутри клетки транспортируются нужные вещества. При болезни Альцгеймера тау претерпевает изменения, отделяется от этих структур и формирует патологические скопления внутри нейронов. Это приводит к нарушению работы клетки и связей между нервными клетками.

Ученые уже давно проверяют гипотезу о том, что накопление амилоида создает предпосылки для последующего развития тау-патологии. Если такая взаимосвязь действительно имеется, устранение бляшек может оказывать влияние и на другие стадии болезни.

Непосредственная проверка этого на человеческих тканях затруднительна. Обследования живых людей предоставляют ценную информацию, однако посмертное изучение дает возможность гораздо более детально оценить распределение патологических изменений. Подобных наблюдений у пациентов, получавших антиамилоидную терапию, пока сравнительно мало.

История одного участника испытания

У мужчины в возрасте от 50 до 60 лет обнаружили умеренные когнитивные нарушения, обусловленные болезнью Альцгеймера. Это состояние, когда проблемы с памятью и другими мыслительными способностями уже заметны, но еще не достигают уровня развернутой деменции.

Пациент принимал участие в клиническом исследовании препарата адуканумаб, действие которого направлено против амилоида. В течение четырех с половиной лет ему ввели 30 доз.

Приблизительно через четыре года после последней инъекции мужчина скончался. К этому моменту с момента появления первых симптомов прошло более десяти лет. Он завещал передать свой мозг для научного изучения, и образцы тканей были направлены в Центр изучения нейродегенеративных заболеваний Пенсильванского университета.

В публикации JAMA также отмечается, что пациент являлся носителем варианта p.R47H гена TREM2, который ассоциирован с повышенным риском болезни Альцгеймера. Для сравнения исследователи привлекли данные 14 человек, не получавших такое лечение, подобранных по возрасту или наличию варианта TREM2.

Следовательно, исследование не сводилось к описанию лишь отдельных срезов ткани. Вместе с тем необычный эффект терапии, на котором основан анализ, касается только одного пациента.

Что увидели в тканях и на снимках

Наиболее значимая особенность заключалась в совпадении нескольких показателей. В областях с малым остаточным количеством амилоида выявили меньше патологических скоплений тау. В соседних зонах, где бляшки сохранились, тау-патология была существенно более выраженной. Согласно данным Penn Medicine, там также наблюдались более заметные воспалительные изменения и нейродегенерация.

Ученые сравнили полученные результаты с прижизненными обследованиями пациента. С помощью позитронно-эмиссионной томографии оценивали распределение амилоида и тау, а магнитно-резонансная томография позволила отследить изменения толщины коры головного мозга с течением времени.

В зонах, где амилоид удалялся более эффективно, ткань коры истончалась медленнее. Это повысило интерес к обнаруженному факту: различия затрагивали как белковые отложения, так и показатель сохранности мозговой ткани.

«Во многих предыдущих сообщениях отмечалось либо обширное удаление амилоида, либо ограниченное», — объяснил соавтор исследования, профессор Пенсильванского университета Эдвард Ли.

В рассматриваемом случае оба варианта оказались соседними. Исследователи получили редкую возможность сопоставить расположенные рядом области одного и того же мозга после одинаковой общей истории терапии.

Почему сравнение внутри одного мозга ценно

Когда сравнивают двух разных пациентов, неизбежно возникает множество дополнительных вопросов. Люди отличаются по возрасту, генетическим особенностям, сопутствующим заболеваниям, стадии болезни и другим характеристикам.

Сопоставление областей в пределах одного мозга устраняет часть этих различий: все участки принадлежат одному человеку, который получал один и тот же препарат. Это делает данное наблюдение особенно ценным для изучения взаимосвязи между удалением амилоида и дальнейшими изменениями.

Тем не менее соседние области мозга не становятся из-за этого полностью идентичными. Они могут различаться по анатомическому строению, исходной степени патологии и условиям удаления белковых отложений. Именно причины неодинакового очищения извилин и борозд исследователи предлагают выяснить в будущем.

Следовательно, выявленная закономерность — меньше амилоида, меньше тау-патологии и замедленная атрофия — поддерживает гипотезу о защитном эффекте, однако не доказывает, что различия обусловлены только удалением бляшек.

Кроме того, это не сравнение случайно выбранных участков, когда одним назначали лечение, а другим нет. Пациент в целом получал терапию, но ее результат распределился неравномерно.

Может ли эффект сохраняться после окончания лечения

Одной из самых любопытных деталей является срок, прошедший после последней дозы. Различия были выявлены примерно через четыре года после окончания терапии. Это дает основание предположить, что значительное удаление амилоида может иметь последствия, выходящие за рамки периода введения препарата. К примеру, оно потенциально способно изменять условия, в которых накапливается патологический тау.

Однако четыре года после завершения терапии нельзя интерпретировать как утверждение «лекарство защищает мозг в течение четырех лет». Исследование не устанавливает универсальную длительность эффекта и не демонстрирует, как долго он сохранялся бы у других людей.

Кроме того, авторы указывают на временные рамки оценки препаратов. Основные фазы многих клинических исследований длятся примерно полтора года. Некоторые изменения, связанные с накоплением тау и потерей мозговой ткани, могут нуждаться в более продолжительном наблюдении.

Это довод в пользу дальнейшего изучения отдаленных исходов. Сам по себе он не доказывает, что со временем польза любого антиамилоидного препарата непременно возрастет.

Почему исследователи говорят о раннем вмешательстве

Амилоид может откладываться задолго до возникновения выраженных проблем с памятью. Поэтому специалистов интересует, возможно ли вмешаться раньше, чем патологические изменения станут обширными.

«Пациенты могут накапливать амилоид годами до появления симптомов», — отметил первый автор работы, доцент неврологии Пенсильванского университета Кристофер Браун.

Логика будущих исследований ясна: если амилоид способствует развитию тау-патологии, его раннее устранение потенциально может ограничить последующие повреждения. Особенно важно выяснить, что происходит до образования значительного числа тау-клубков.

Однако наблюдение за одним пациентом не определяет оптимальный момент для начала терапии. Мужчина уже имел когнитивные нарушения, когда включился в исследование. Следовательно, данный случай сам по себе не подтверждает эффективность лечения до появления симптомов.

Возможность подобного применения изучается отдельно. Наличие амилоидных изменений при отсутствии жалоб еще не означает, что человеку необходимо начинать лечение на основании результатов этого исследования.