Защитная роль иммунной системы не сводится к уничтожению патогенов. Определенные антитела участвуют в поддержании баланса между микробиотой кишечника и эпителиальными клетками. Ученые выяснили, что один из таких механизмов способен ограничивать избыточное клеточное деление и предотвращать появление опухолей в толстой кишке. О том, как работают антитела и почему их дефицит увеличивает риск рака, рассказывают «Известия».
Нехватка антител повышает количество опухолейРаботу выполнили специалисты Рокфеллеровского университета (США), а ее итоги появились в журнале Nature. Предметом изучения стал иммуноглобулин A (IgA) — основной тип антител, обнаруживаемый на слизистых, включая кишечник.
Во время опытов грызунов с нехваткой IgA сравнивали с особями, у которых выработка антител шла в обычном режиме. Все животные находились в идентичных условиях и питались одинаково. У мышей без IgA число опухолей толстой кишки оказалось вдвое выше. Сходные данные были получены в разных моделях колоректального рака.
Кроме того, выяснилось, что оральное введение IgA устраняло у мышей повышенную склонность к появлению опухолей. Это дало основание полагать, что в кишечнике антитела не просто борются с бактериями, но и напрямую регулируют активность клеток его стенки.
Дэниел Мусида, глава лаборатории иммунологии слизистых оболочек Рокфеллеровского университета, старший автор исследования
Один из интересных аспектов этой работы заключается в том, что она показывает, как естественная защита кишечника сдерживает деление клеток, которое может привести к раку.
Антитела ограничивают пролиферацию клеток кишечникаДля выяснения механизма ученые проанализировали эпителиальные клетки, которые покрывают внутреннюю поверхность кишки и отвечают за обновление тканей. Выяснилось, что при нехватке IgA в них изменялась экспрессия генов, контролирующих клеточное деление, причем такие сдвиги наблюдались еще до образования опухолей.
На мембране эпителиальных клеток был найден рецептор DMBT1, способный взаимодействовать с IgA. Под влиянием кишечных бактерий этот белок запускает пролиферацию клеток. Но когда с ним связываются антитела, активирующий сигнал подавляется. Иными словами, IgA работает как ограничитель, предотвращающий избыточное деление.
Если антител нет, данный механизм выходит из строя. Эпителий продолжает отвечать на бактерии усиленным размножением, а сбой в регуляции тканевого обновления увеличивает шанс появления опухолей. Дополнительные опыты продемонстрировали, что защитный эффект определяется структурой самого иммуноглобулина, а не его сродством к конкретным бактериям.
Кроме того, в отсутствие кишечной микрофлоры или при блокировке сигнального пути DMBT1 указанный механизм не работал так же, как в норме. Это свидетельствует о сложной взаимосвязи между микробиомом, иммунитетом и клетками кишечника.
Неожиданная защитная роль антителДо сих пор иммуноглобулин A считали в основном элементом первой линии обороны. Он соединяется с разными кишечными бактериями, модулирует их контакт со слизистой и способствует сохранению микробного равновесия. Однако новое исследование выявило, что IgA может напрямую менять поведение эпителиальных клеток кишки.
Дэниел Мусида
Если IgA отсутствует, эпителиальные клетки, выполняющие свою обычную функцию — реагирующие на бактерии образованием новых клеток, — могут продолжать делиться бесконтрольно, что приводит к раку.
Грегори Дональдсон, один из соавторов, отметил, что недостаток IgA наблюдается примерно у каждого пятисотого жителя США и ранее уже ассоциировался с более высоким риском колоректального рака. Опыты на животных дают возможное биологическое объяснение этой корреляции.
Вместе с тем исследователи уточняют, что выявленный механизм не говорит о том, что любой дефицит IgA обязательно заканчивается раком. На онкогенез воздействуют многие факторы, и данные, полученные на мышах, нельзя механически экстраполировать на человека.
Роль иммунитета в профилактике онкологии изучаетсяАвторы полагают, что это открытие углубляет понимание того, как иммунная система кишечника поддерживает здоровье тканей. В частности, оно может прояснить, почему нарушение коммуникации между антителами, бактериями и эпителием повышает уязвимость к опухолевой трансформации.
Механизм DMBT1 вызывает особый интерес для будущих работ. Данный рецептор регулирует клеточное деление, а его связывание с IgA способствует нормальному обновлению эпителия кишки. Ученые планируют детально исследовать, как этот процесс изменяется при образовании опухолей и какие характеристики микробиома могут модулировать защитное действие антител.
Тем не менее на данный момент это фундаментальная работа, выполненная в основном на мышах и клеточных культурах. Она не подтверждает, что коррекция уровня IgA или состава микробиоты способна предотвратить рак у людей. Для проверки описанного механизма и его клинической значимости требуются дополнительные исследования.