Отдельные редкие генетические варианты способны не увеличивать, а, наоборот, уменьшать восприимчивость к нейродегенеративным патологиям. Ученые выяснили, что мутация APOE Christchurch, прежде ассоциировавшаяся с защитой от болезни Альцгеймера, может мешать скоплению белков, свойственных болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви. Данный эффект пока подтвержден лишь в опытах на животных. Что происходит в мозге при этой мутации и почему открытие вызвало интерес научного сообщества, рассказывается в материале «Известий».
Справка «Известий»APOE Christchurch представляет собой редкий вариант гена APOE3, получивший название по городу Крайстчерч (Новая Зеландия), где был впервые зафиксирован его носитель. Эта мутация обусловлена заменой одной аминокислоты в структуре аполипопротеина E — белка, участвующего в липидном обмене в нервной системе. Интерес исследователей к ней возник после того, как у женщины с наследственной склонностью к болезни Альцгеймера обнаружили значительное сохранение когнитивных функций дольше ожидаемого срока. Более поздние работы указали на возможные защитные свойства мутации против накопления патологических белков в мозге.
Мутация предотвращала накопление двух белков в мозге
Работу выполнили сотрудники Орегонского университета здоровья и науки (США), а ее итоги размещены в журнале Cell Reports. Специалисты анализировали редкую мутацию Christchurch в гене APOE, ранее заинтересовавшую ученых из-за вероятной защитной функции при болезни Альцгеймера.
В опытах использовались генетически модифицированные грызуны, склонные к образованию патологических белковых отложений в мозге. Ученые внесли мутацию Christchurch в ген APOE и сопоставили таких животных с мышами без данной генетической особенности. В результате у носителей мутации наблюдалось снижение накопления тау-белка, связанного с нейродегенеративными изменениями, а также альфа-синуклеина — белка, чьи агрегаты типичны для болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.
Наиболее выраженным эффект оказался для альфа-синуклеина: мутация мешала не только образованию его агрегатов в мозге, но и распространению патологических скоплений. Подобное защитное действие было выявлено и при анализе переноса белковых агрегатов от периферических тканей к спинному мозгу.
Защитный эффект оказался шире, чем предполагалосьВнимание к мутации Christchurch появилось после описания случая женщины из Колумбии, у которой была наследственная генетическая склонность к болезни Альцгеймера, однако когнитивные функции сохранялись значительно дольше ожидаемого. Позднее у нее нашли редкую мутацию APOE Christchurch, которую связали с необычной устойчивостью к деменции, несмотря на присутствие иных генетических факторов риска.
Более поздние опыты на животных продемонстрировали, что данная особенность способна мешать накоплению тау-белка. Новая работа расширила понимание ее возможной функции: исследователи впервые показали защитное действие мутации против альфа-синуклеина — одного из основных белков, участвующих в формировании патологических изменений при болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви.
Вивек Унни, доцент кафедры неврологии медицинской школы Орегонского университета здоровья и науки и старший автор исследования
Это открывает возможность того, что мутация, произошедшая в Крайстчерче, может быть полезна при многих процессах, о которых мы раньше не подозревали.
Как мутация влияет на работу APOEГен APOE отвечает за синтез аполипопротеина E — белка, участвующего в транспорте липидов и метаболизме в нервной системе. Разные варианты этого гена могут неодинаково влиять на вероятность возникновения нейродегенеративных патологий. Так, вариант APOE4 ассоциирован с повышенным риском болезни Альцгеймера, а APOE2 в ряде работ проявлял защитные качества.
Мутация Christchurch является редким изменением в гене APOE3: в конкретной позиции белка одна аминокислота замещается другой. Ученые полагают, что подобная перестройка воздействует на взаимодействие аполипопротеина E с другими молекулами и может затруднять процессы, требующиеся для образования и распространения патологических белковых агрегатов.
Вивек Уни сопоставил эффект мутации с действием APOE2 и охарактеризовал ее как «супер-APOE2». Впрочем, такое сравнение применимо лишь к конкретной экспериментальной модели на мышах и не означает, что у людей мутация непременно дает более мощную защиту от нейродегенеративных заболеваний.
До подтверждения защитного эффекта у людей еще далекоПо мнению ученых, открытие способствует более глубокому пониманию механизмов, связывающих ген APOE с накоплением патологических белков в нервной системе. В перспективе это может открыть новые направления для исследования генетических особенностей, способных замедлять прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Лаборатория Вивека Уни намерена продолжить доклинические исследования для более детального изучения защитных свойств мутации. Как отметил ученый, до проверки таких подходов в исследованиях с участием людей может пройти несколько лет. Для этого требуется подтвердить результаты в дополнительных экспериментальных моделях и оценить вероятные последствия изменения функционирования APOE.
Вместе с тем данная работа не подтверждает, что мутация предотвращает болезнь Паркинсона или деменцию с тельцами Леви у людей. Главные выводы основаны на экспериментах с мышами, и отсутствие патологических белковых агрегатов в такой модели еще не говорит о полном предотвращении болезни или ее симптомов. Пока исследование выявляет потенциально значимый механизм защиты нервной системы, но не позволяет утверждать о готовом методе профилактики.