При легочном фиброзе нормальная ткань постепенно заменяется рубцовой, что затрудняет работу органа. Длительное время было неизвестно, какие именно клеточные изменения инициируют данный процесс. Ученые выяснили, что одним из ранних нарушений может быть сбой липидного обмена в иммунных клетках легких. В опытах на мышах это вызывало активацию клеток, отвечающих за образование рубцовой ткани. Какую роль этот механизм может играть в патогенезе заболевания, рассказывается в материале «Известий».
Справка «Известий»Легочный фиброз — это патологическое состояние, при котором в легочной ткани накапливается соединительная ткань и образуются рубцы. В результате легкие теряют эластичность, и проникновение кислорода в кровь усложняется. Болезнь способна прогрессировать, вызывая дыхательную недостаточность.
Как иммунные клетки могут запускать фиброз
Работа исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе была опубликована в American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology (AJRCMB). Специалисты изучали альвеолярные макрофаги — иммунные клетки, расположенные в воздушных пространствах легких. В обычных условиях они защищают ткань от повреждений, поддерживают ее состояние и принимают участие в восстановлении после травм.
В центре изучения находился белок ABCG1, отвечающий за перенос холестерина внутри макрофагов. Исследователи провели эксперименты на мышах, лишенных этого белка, и выявили, что в их альвеолярных макрофагах стремительно накапливались липиды, включая холестерин. Причем эти сдвиги наблюдались еще до появления выраженных отложений коллагена и образования рубцовой ткани.
Ранее макрофаги, насыщенные липидами, уже находили в легких пациентов с фиброзом. Однако эти клетки в основном считали результатом болезни. Новое исследование дало возможность проверить иную гипотезу: способно ли само по себе нарушение липидного обмена в иммунных клетках стать одним из факторов, инициирующих патологические изменения.
От накопления липидов к образованию рубцовПоследующий анализ продемонстрировал, что макрофаги с нарушенным липидным обменом могут влиять на соседние клетки — фибробласты. В нормальном состоянии эти клетки задействованы в восстановлении тканей, однако при определенных обстоятельствах они активируются и начинают производить компоненты соединительной ткани, включая коллаген. Его избыток ведет к образованию рубцов.
Ученые проанализировали липидный состав макрофагов и выявили в них повышенный уровень сложных липидных молекул с цепями полиненасыщенных жирных кислот. Аналогичные изменения были замечены и в клетках, полученных на ранних стадиях экспериментального фиброза. В лабораторных условиях отдельные липиды напрямую стимулировали фибробласты и повышали экспрессию генов, ассоциированных с развитием фибротических изменений.
Таким образом, исследователи выявили вероятную последовательность событий: вначале в альвеолярных макрофагах нарушается переработка холестерина и накапливаются липиды, затем они подают сигналы фибробластам, а те начинают более активно образовывать соединительную ткань. Это свидетельствует о существовании механизма взаимодействия иммунных клеток и фибробластов, который может быть задействован в запуске фиброза.
Эксперименты подтвердили роль макрофаговДля проверки возможности воздействия на развитие фиброза через липидный обмен ученые выполнили дополнительные опыты на грызунах. В частности, они применили пересадку костного мозга, чтобы вернуть нормальную функцию макрофагам с белком ABCG1. После данной процедуры мыши были почти полностью защищены от формирования фиброза.
В противоположном эксперименте перенос костного мозга с дефицитом ABCG1 здоровым животным оказался достаточным для запуска фибротических изменений. Эти данные подтверждают гипотезу, что сбой липидного обмена в макрофагах может быть не просто сопровождающим признаком, а одним из факторов, запускающих болезнь.
Исследователи также испытали иные методы вмешательства. Восстановление переноса холестерина в макрофагах и блокировка усвоения липидов фибробластами предотвращали развитие фибротических изменений у животных. Это говорит о нескольких возможных точках воздействия на выявленный механизм.
Что открытие может изменить в изучении заболеванияВ настоящее время применяемые методы лечения легочного фиброза главным образом нацелены на замедление прогрессирования уже развившегося заболевания. Новые данные дают основание полагать, что в перспективе можно будет уделять внимание и более ранним клеточным изменениям — до того, как в легких накопится значительный объем рубцовой ткани.
Одним из возможных направлений является восстановление нормального липидного обмена в альвеолярных макрофагах. Другим — предотвращение поступления определенных липидов в фибробласты, чтобы избежать их активации. Помимо этого, если подобные сдвиги удастся обнаруживать у людей на ранних этапах, они потенциально могут служить дополнительными маркерами риска.
Тем не менее пока результаты нельзя напрямую переносить на пациентов: работа выполнялась на мышах, а эффективность и безопасность таких подходов для человека еще предстоит проверить. Исследователям также нужно определить, насколько часто описанный механизм участвует в развитии различных форм легочного фиброза.
Данная работа раскрывает один из вероятных ранних механизмов болезни и демонстрирует, что взаимодействие иммунных клеток с фибробластами может иметь значение еще до формирования выраженных рубцов. В перспективе это позволит искать способы вмешательства в развитие фиброза на более ранних стадиях, однако до появления новых методов диагностики и лечения требуются дальнейшие исследования.