Исследователи из Техасского университета A&M установили, что чрезмерное накопление РНК способно нарушать работу митохондрий — органелл, которые производят основную часть необходимой клетке энергии. В лабораторных экспериментах этот эффект проявлялся без участия стандартных сигнальных путей врожденного иммунитета. Почему необходимая для жизни молекула может становиться источником проблем и какое значение это имеет для изучения инфекций, разбирали «Известия».
Для чего клеткам создавать и уничтожать РНКРНК выполняет несколько важных задач. Один из ее видов — матричная, или информационная, РНК — переносит инструкции для сборки белков. Белки, в свою очередь, требуются для поддержания клеточной структуры и множества биохимических реакций.
Клетки непрерывно производят и разлагают РНК. Уничтожение отработавших или поврежденных молекул позволяет регулировать синтез белков и не допускать накопления лишнего материала. Согласно новой работе, этот процесс также значим для поддержания нормального энергетического обмена.
«Ученым давно известно, что разрушение РНК помогает контролировать производство белков и удалять дефектную РНК. Наше исследование выявило еще одну важную функцию: оно помогает клеткам поддерживать необходимое для нормальной работы энергообеспечение», — отметил профессор кафедры ветеринарной патобиологии Техасского университета A&M Чжилун Ян.
Каким образом вирусная инфекция нарушает равновесиеУченые работали с клетками, зараженными вирусом осповакцины — представителем поксвирусов. При инфекции в клетке образуется значительное количество вирусной РНК, и системы ее удаления вынуждены выдерживать возросшую нагрузку.
В опытах нарушение работы вирусных или клеточных ферментов, участвующих в распаде РНК, сопровождалось ухудшением состояния митохондрий и снижением их дыхательной активности. Митохондриальное дыхание — это комплекс процессов, которые помогают клетке получать энергию и запасать ее в молекулах АТФ.
Повреждающее действие зафиксировали у двух разновидностей РНК. Одна из них — двуцепочечная РНК, которая часто образуется при вирусных инфекциях и способна запускать защитные реакции. Другая — обычная матричная РНК, необходимая для синтеза белков. Второй результат оказался неожиданным: сбои проявлялись при избыточном накоплении молекулы, которая постоянно присутствует в здоровых клетках.
Что дал эксперимент с изолированными митохондриямиСначала авторы предполагали, что избыток РНК вредит митохондриям через активацию противовирусной защиты. Однако эксперименты показали: для выявленного эффекта такая реакция не обязательна.
«Когда мы выделили митохондрии и добавили РНК, мы все равно наблюдали повреждение митохондрий», — рассказал первый автор исследования Джамаль Брахим Бельхауари.
Нарушения также возникали до выраженной активации иммунных механизмов. В совокупности эти наблюдения указывают, что избыток РНК способен влиять на митохондрии напрямую.
Ученые зафиксировали снижение мембранного потенциала — разности электрических потенциалов по разные стороны внутренней мембраны митохондрий. Поддержание электрохимического градиента необходимо для синтеза АТФ. Когда этот механизм нарушается, эффективность производства энергии уменьшается.
Как именно РНК вызывает такой сбой, пока неясно. Авторы предполагают, что отрицательно заряженные молекулы могут скапливаться возле митохондрий и менять условия их работы. Эту гипотезу еще предстоит проверить.
Зачем вирусу сохранять клетку работоспособнойВирус зависит от ресурсов зараженной клетки: они нужны для производства его белков и формирования новых вирусных частиц. Поэтому нарушение энергетического обмена может мешать и самому возбудителю.
По словам Яна, поксвирусы используют механизмы разрушения РНК, которые помогают контролировать ее количество и поддерживать работу клетки во время размножения вируса.
Таким образом, удаление РНК может решать сразу несколько задач: регулировать активность генов, ограничивать распознавание инфекции защитными системами и сохранять энергетические ресурсы зараженной клетки.
Как открытие связано с болезнями и РНК-препаратамиАвторы допускают, что выявленный механизм может иметь значение не только при вирусных инфекциях. Накопление РНК наблюдается при некоторых онкологических, нейродегенеративных и связанных со старением состояниях. Однако пока неизвестно, насколько обнаруженный в экспериментах эффект участвует в развитии этих заболеваний.
Еще одно направление — разработка РНК-препаратов и вакцин. Такие технологии используют молекулы РНК для передачи клеткам инструкций по производству определенных белков. Понимание того, как клетки перерабатывают эту РНК и реагируют на ее количество, может помочь улучшать будущие препараты.
Работа проводилась на лабораторных моделях и не устанавливает, что существующие мРНК-вакцины повреждают митохондрии у людей. Ее основной результат касается клеточного механизма: при нарушенном удалении избыток РНК может препятствовать выработке энергии. Теперь исследователям предстоит выяснить, в каких условиях этот механизм действует в организме и как можно на него повлиять.