Испанские исследователи выявили возможную точку воздействия для терапии метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) — транспортный белок ENT1, отвечающий за перемещение небольших молекул сквозь клеточную мембрану. Опыты показали, что нехватка этого белка у грызунов предотвращала чрезмерное скопление жира, воспалительные процессы и фиброз в печени. О том, каким образом клеточный транспорт связан с состоянием органа и метаболизмом глюкозы, а также что еще предстоит выяснить до создания лекарства, рассказывается в статье «Известий».
Процессы при жировой болезни печениДля MASLD типично чрезмерное отложение жира в печени, и это состояние связано с метаболическими расстройствами, включая ожирение. По мере развития заболевания возможно появление воспаления и фиброза — формирования рубцовой ткани. В числе серьезных осложнений — значительное поражение печени и онкологические процессы.
Тем не менее клеточные пути, инициирующие и поддерживающие указанные нарушения, до сих пор исследованы недостаточно. Ученые в новой работе сконцентрировались на транспорте нуклеозидов — малых молекулах, задействованных в метаболических и сигнальных реакциях.
Работа, которую возглавила профессор Барселонского университета Сандра Перес-Торрас, включала опыты на животных, изучение биоптатов печени больных и сведения об активности генов из публичных баз данных. Вторым руководителем стала исследовательница Соня Фернандес-Веледо.
Роль белка ENT1Справка «Известий»ENT1 — мембранный белок-переносчик. Он обеспечивает транспорт нуклеозидов, в том числе аденозина. Данная молекула участвует в контроле воспалительных реакций и ответа клеток на стрессовые воздействия. Авторы анализировали, как изменяется экспрессия ENT1 — степень активности гена, кодирующего этот транспортер, — и какие метаболические сдвиги происходят при его отсутствии.
У грызунов патологию провоцировали специальной диетой. У особей с нехваткой ENT1 концентрация аденозина в печени оказалась ниже. При этом они демонстрировали лучшую защиту от стеатоза (жирового накопления), воспаления и фиброзных изменений.
Полученные данные указывают на связь транспорта нуклеозидов с формированием типичных для MASLD поражений. Вместе с тем исследователи не исключают, что протективный эффект может объясняться системными метаболическими изменениями, а не только локальными процессами в печени.
Изменения в метаболизме глюкозыУ мышей с отсутствующим ENT1 также наблюдалось улучшение переносимости глюкозы и рост чувствительности к инсулину. Это свидетельствует о вероятном участии данного переносчика в более широком спектре обменных процессов.
Результаты, полученные у пациентов, дополнили эксперименты на животных. У лиц с начальной стадией MASLD повышенная экспрессия ENT1 в печени коррелировала с увеличенной концентрацией инсулина и более высоким индексом HOMA-IR, который применяется для определения инсулинорезистентности.
Таким образом, исследователи получили два вида данных: экспериментальные сведения о эффектах нехватки белка у грызунов и корреляционную зависимость между его экспрессией и метаболическими параметрами у человека. Сама по себе эта связь не является доказательством того, что блокировка ENT1 повысит чувствительность к инсулину у больных.
«В целом эти результаты определяют ENT1 как регулятор системного обмена нуклеозидов и метаболического равновесия, а также указывают на ранее недооцененную роль транспорта нуклеозидов в развитии и прогрессировании MASLD», — заявили авторы работы.
Значение стадии болезниИсследование показало, что уровень экспрессии ENT1 варьируется в зависимости от фазы заболевания. На начальных этапах он был повышен и в человеческих тканях, и у лабораторных мышей. При прогрессировании патологии авторы зафиксировали уменьшение экспрессии.
«Повышенная экспрессия ENT1 на ранних стадиях могла бы способствовать переносу и поглощению аденозина в печени, что согласуется с возникновением и начальным прогрессированием заболевания», — пояснили авторы.
Впрочем, к интерпретации поздних стадий следует подходить с осторожностью. В комментарии, вышедшем в журнале Metabolism, другие специалисты указали, что в одном из сопоставлений использовались как неопухолевая ткань печени, так и образцы опухолей. По их мнению, неоднородность исследуемых тканей ограничивает заключения о том, что ENT1 снижается именно вследствие прогрессирования MASLD.
Чтобы в будущем создать терапию, необходимо выяснить, как функционирует переносчик в различных типах клеток и при разных вариантах болезни. Полученных наблюдений пока недостаточно, чтобы установить, на какой именно стадии влияние на ENT1 окажется наиболее полезным для человека.
Перспективы применения открытия для терапииENT1 считается перспективной мишенью для лекарств: ингибирование его активности способно изменить транспорт нуклеозидов и сопряженные с ним метаболические пути.
Как сообщает университет, вещества, способные подавлять ENT1, уже разработаны, часть из них проходит разные стадии клинических испытаний. Это обеспечивает инструментарий для дальнейшего исследования переносчика. Однако эффективность и безопасность подобной стратегии именно при MASLD еще нуждаются в проверке.
В данной работе протективное действие отсутствия ENT1 изучалось на животных, тогда как данные людей применялись для оценки связи с заболеванием и обменными параметрами. Это исследование не доказывает терапевтическую эффективность ингибирования ENT1 у пациентов.
«ENT1 не является неизвестной фармакологической мишенью, однако возможность его использования при MASLD требует гораздо большего объема исследований, особенно на людях и в более крупных группах», — подытожили исследователи.