Исследователи из Колумбийского университета определили механизм, посредством которого повышенное количество белка фибронектина может нарушать гематоэнцефалический барьер — защитную границу между кровью и мозговой тканью — у людей с вариантом APOE ε4, который ассоциирован с увеличенной вероятностью развития болезни Альцгеймера. Полученные данные также позволяют понять, почему редкая мутация в другом гене, FN1, обладает защитным действием. О том, почему наличие высокого генетического риска не всегда ведет к заболеванию и какие перспективы для создания терапии открывает это открытие, рассказывается в статье «Известий».
Какая генетическая особенность стала отправной точкой исследованияAPOE ε4 считается одним из самых важных распространенных генетических факторов, повышающих риск развития болезни Альцгеймера. Тем не менее некоторые носители этого варианта сохраняют когнитивные функции даже в пожилом возрасте. Исследование таких людей дает возможность выявлять биологические механизмы, способные смягчать воздействие неблагоприятной наследственности.
В 2024 году ученые обнаружили редкий вариант гена FN1, который кодирует фибронектин. Этот вариант был связан с устойчивостью к заболеванию у части носителей APOE ε4. При независимом анализе 7185 человек, имеющих две копии APOE ε4, один из редких вариантов FN1 коррелировал с уменьшением вероятности болезни Альцгеймера на 71%. Следовательно, генетические данные указывали на возможный защитный механизм, затрагивающий фибронектин и мозговые сосуды.
Далее исследователей интересовало, каким образом этот белок участвует в повреждении нервной системы. Этому посвящена новая публикация, появившаяся в журнале Nature Aging 11 сентября 2026 года.
«Это исследование переводит нас от генетической подсказки к механизму заболевания», — отметил профессор неврологических наук Колумбийского университета Чаган Кизил.
Какую роль играет защитный барьер мозгаГематоэнцефалический барьер контролирует обмен веществ между кровью и мозговой тканью. Его функционирование обеспечивается согласованной работой клеток сосудов и окружающих их клеток нервной системы.
Этот барьер препятствует проникновению нежелательных соединений и способствует поддержанию условий, требующихся для нормальной деятельности мозга. Когда его целостность нарушается, проницаемость возрастает, что может приводить к воспалению и прочим патологическим сдвигам.
Фибронектин задействован в сохранении структуры тканей. Однако, как показало исследование, его избыточное отложение вокруг сосудов мозга может ухудшать функционирование защитной системы. Ранее выявленный вариант FN1 связывают с уменьшением такого накопления.
В новой работе основное внимание было уделено астроцитам — вспомогательным клеткам нервной системы, которые принимают участие в поддержании гематоэнцефалического барьера. Ученые изучили, каким образом вырабатываемый ими фибронектин воздействует на расположенные рядом клетки сосудов.
Какие результаты дали экспериментыИсследовательская группа использовала несколько научных подходов. Специалисты изучали посмертные образцы головного мозга человека и спинномозговую жидкость, анализировали генетические особенности и регуляцию экспрессии генов.
Различные методы дали возможность оценить функционирование разных типов клеток и локализацию изменений в тканях. Помимо этого, применялись модели на основе человеческих стволовых клеток, трехмерные сосудистые культуры, а также опыты на рыбках данио-рерио и мышах.
У мышей, несущих человеческий вариант APOE ε4, количество фибронектина в мозге было почти в два раза больше, чем у животных с другим частым вариантом — APOE ε3. Этот рост сопровождался признаками повреждения целостности гематоэнцефалического барьера.
После этого ученые намеренно повысили синтез человеческого фибронектина в астроцитах экспериментальных моделей. Одного этого было достаточно, чтобы барьер стал более проницаемым. Когда уровень белка снижали, функция барьера улучшалась.
«Эксперименты на животных позволили нам выйти за пределы наблюдаемой связи. Когда мы повышали содержание фибронектина в астроглии, барьер становился проницаемым. Когда снижали — его работа улучшалась», — рассказал соавтор исследования Прабеш Бхаттараи.
Эти эксперименты продемонстрировали, что избыток фибронектина способен напрямую участвовать в разрушении барьера. Причинную роль белка проверяли на экспериментальных моделях, а в образцах человеческого материала изучали связанные с ним изменения.
Как происходит нарушение межклеточных связейИсследователи также проследили молекулярную последовательность, посредством которой накопление фибронектина влияет на сосуды. Избыток белка инициирует аномальную передачу сигналов через интегрины — белки, позволяющие клеткам воспринимать окружающую среду, — и фермент FAK, называемый киназой фокальной адгезии.
Затем нарушается работа сигнальных путей, в которых участвуют факторы роста VEGF, HB-EGF и IGF-1. Эти молекулы необходимы астроцитам и клеткам сосудов для координации их активности и сохранения целостности барьера.
Следовательно, накопление фибронектина влияет на взаимодействие нескольких типов клеток. Нарушение этой связи может ослаблять защиту мозговой ткани. В экспериментальных системах уменьшение уровня фибронектина или восстановление сигнальных путей факторов роста приводило к улучшению функции барьера.
Результаты анализа человеческих тканейАналогичные изменения были обнаружены и при изучении материалов, полученных от людей. Увеличенное количество фибронектина в образцах мозга и спинномозговой жидкости коррелировало с воспалительными изменениями в астроцитах. Генетические сведения и анализ регуляции генов также указали на связь FN1 с сосудистой патологией и изменениями VEGFA — одного из факторов, участвующих в поддержании мозговых сосудов.
По мнению авторов, совпадение данных из разных источников укрепляет гипотезу о роли фибронектина в сосудистых нарушениях, ассоциированных с APOE ε4. Это позволяет сопоставить лабораторный механизм с изменениями, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера у человека.
«Мы наблюдали одну и ту же биологическую картину в экспериментальных моделях и в человеческой ткани при болезни Альцгеймера, что делает этот механизм особенно убедительным», — отметила соавтор работы Эланур Йылмаз.
Перспективы использования открытия в леченииУченые рассматривают несколько потенциальных направлений. Первое связано с предотвращением чрезмерного накопления фибронектина вокруг сосудов мозга. Второе — с блокированием аномальных клеточных сигналов, которые он вызывает. Еще один подход подразумевает восстановление взаимодействия между астроцитами и клетками сосудов посредством систем факторов роста.
Эти варианты пока исследуются в лабораторных условиях. Сам по себе факт восстановления функции барьера в эксперименте не доказывает, что подобное вмешательство сможет предотвратить развитие деменции или улучшить память у людей.
Важной задачей является сохранение нормальной функции фибронектина. Этот белок нужен для поддержания структуры тканей и восстановления после повреждений, поэтому будущая терапия должна избирательно влиять на его патологическое накопление или на последствия этого процесса.
Выяснение молекулярной последовательности предоставляет исследователям более точные ориентиры: какие процессы следует модулировать и по каким изменениям оценивать эффект. Перспективная цель состоит в воспроизведении части естественной защиты, выявленной у носителей редкого генетического варианта.
«Мы знали, что изменения фибронектина могут защищать от болезни Альцгеймера, но не понимали, почему его избыток вреден. Эта работа подробно раскрывает механизм — и вместе с ним дает идеи о том, как воспроизвести такую естественную защиту», — пояснил Кизил.