Ученые рассказали о способе усилить иммунные клетки для борьбы с раком

Белок PPARD, который способен поддерживать опухолевый рост, может усилить противоопухолевую борьбу, если активировать его в иммунных клетках. К такому выводу пришли специалисты лаборатории Колд-Спринг-Харбор после экспериментов на клеточных культурах, органоидах и мышах. В материале «Известий» рассказывается, как один и тот же белок помогает противоположным сторонам, зачем иммунным клеткам менять обмен веществ и насколько это открытие приближает лечение устойчивых опухолей.

Один белок — разные последствия

Иммунным клеткам в противостоянии с опухолью недостаточно просто выявить опасного соседа. Для атаки на него, размножения и выполнения своих функций им необходимы энергия и устойчивость к неблагоприятным условиям.

Однако раковые клетки также потребляют питательные вещества, адаптируются к среде и обеспечивают собственное выживание. Поэтому одинаковые молекулярные механизмы могут приносить пользу как опухоли, так и иммунной системе.

Группа под руководством исследователя Семира Беяза исследовала один из таких механизмов — функционирование белка PPARδ (в сообщении лаборатории он указан как PPARD). Этот белок является транскрипционным фактором: он управляет активностью генов, включая те, что связаны с использованием жирных кислот.

Исследователей интересовало, зависит ли результат от того, в каких именно клетках усиливается работа белка. Выяснилось, что это принципиально. В изученных моделях активация PPARδ в раковых клетках способствовала опухолевому росту, тогда как активация в иммунных клетках усиливала противоопухолевый ответ. Один и тот же механизм приводил к разным результатам в зависимости от того, какая клетка его использовала.

Почему иммунитету трудно работать внутри опухоли

Опухоль находится в сложном микроокружении, где взаимодействуют раковые, иммунные и другие клетки. В этой среде присутствуют сигналы, которые могут ослаблять иммунный ответ, и условия не всегда дают защитным клеткам возможность оставаться активными.

Данное обстоятельство — одна из причин, почему иммунотерапия эффективна не у всех пациентов. Даже если иммунная клетка распознает опухоль, ей необходимо добраться до цели и достаточно долго выполнять свою функцию.

Некоторые клеточные методы особенно сложно использовать против солидных опухолей — новообразований в тканях и органах. К таким относятся, в частности, рак молочной железы и колоректальный рак. Клетки этих опухолей могут быть неоднородны по молекулярным характеристикам, а их окружение способно мешать проникновению и функционированию иммунных клеток.

В связи с этим исследователи ищут пути улучшения функционального состояния самих защитных клеток. В новой работе таким подходом стала активация PPARδ, которая помогала клеткам более эффективно использовать жирные кислоты. Ученые связывают этот процесс с усилением их способности противостоять опухоли.

«Когда иммунные клетки сжигают больше жира, они становятся лучше приспособлены к борьбе с раком», — объяснил Беяз.

Под «сжиганием» в данном случае подразумевается биохимический процесс в клетках — окисление жирных кислот. Это способ утилизации питательных веществ, а не описание уменьшения массы тела человека.

Что обнаружили в опытах на мышах

Сначала исследователи изучили действие PPARδ на мышиных моделях колоректального рака. Они применяли подходы, которые позволяли усиливать активность белка отдельно в опухолевых и иммунных клетках.

Когда активность усиливалась в опухолевых клетках, это способствовало их росту. Когда в иммунных — рост подавлялся. В экспериментальных условиях иммунный ответ мог преодолеть преимущество, которое тот же механизм давал раковым клеткам.

Особенно значимыми оказались CD8-положительные Т-лимфоциты — иммунные клетки, которые могут уничтожать клетки-мишени. Усиление их функции коррелировало с противоопухолевым эффектом.

В отдельной серии экспериментов этот подход повысил чувствительность модели микросателлитно-стабильного метастатического колоректального рака к блокаде иммунных контрольных точек — виду иммунотерапии, который снимает определенные ограничения иммунного ответа. Результат был получен на мышах, и его воспроизводимость у пациентов еще нужно проверить. Для исследования это важный момент: ученые изучали возможность усилить действие уже существующего терапевтического подхода против устойчивой опухоли.

Как устроены CAR T-клетки

Следующим шагом стала работа с человеческими CAR T-клетками. Это Т-лимфоциты, которые модифицируют в лаборатории, чтобы они могли распознавать определенную мишень. Стандартная схема такой терапии предполагает выделение Т-клеток из крови пациента и их генетическую модификацию. На поверхности клеток появляются особые рецепторы CAR, способные связываться с выбранными молекулярными признаками опухолевых клеток. Затем клетки размножают и вводят обратно пациенту.

Данный метод уже применяется при некоторых заболеваниях крови, включая отдельные виды лейкозов, лимфом и множественную миелому. Однако против солидных опухолей достичь столь же устойчивых результатов значительно труднее.

Задачу условно можно разделить на два этапа: дать клетке возможность распознать мишень и обеспечить условия для ее уничтожения. CAR-рецептор отвечает за распознавание. Исследование PPARD посвящено тому, как дополнительно усилить функциональный потенциал клетки. Поэтому ученые не разрабатывали CAR T-технологию с нуля, а проверяли, можно ли улучшить ее работу, изменив регуляцию метаболизма и других клеточных процессов.

Что изменилось после активации PPARD

Ученые активировали PPARδ в CAR T-клетках и проверили их действие в нескольких экспериментальных системах. Одной из таких систем стали органоиды колоректального рака — трехмерные структуры, выращенные из опухолевой ткани пациентов. Они сохраняют ряд особенностей исходной опухоли и дают возможность наблюдать за ее реакцией на воздействие иммунных клеток.

Также проводились эксперименты с человеческими раковыми клетками в культуре и с опухолями, сформированными из человеческих клеток у мышей. Согласно сообщению лаборатории, CAR T-клетки с активированным PPARD замедляли или останавливали опухолевый рост в этих моделях. Это свидетельствует о перспективности подхода, но не означает, что он уже доказал эффективность при лечении людей.

То, что клетки и органоиды имеют человеческое происхождение, не превращает эксперимент в клиническое испытание. В нем оценивают отдельные свойства клеточной системы, тогда как в организме пациента необходимо учитывать множество дополнительных факторов.

Группа также исследовала модели рака молочной железы, рака яичников и меланомы. Полученные результаты расширяют круг возможных применений, хотя пока не дают оснований говорить об одинаковой эффективности для различных заболеваний.

Почему нельзя просто активировать белок во всем организме

Двойственная роль PPARD делает открытие интересным, но одновременно усложняет его возможное применение. В изученных условиях этот механизм помогал и раковым клеткам, поэтому задача дальнейшей разработки — добиться нужного эффекта именно в выбранных иммунных клетках и оценить последствия вмешательства.

Из лабораторного результата не вытекает, что системная активация белка обеспечит такой же эффект. Необходимо выяснить, как управлять его активностью, как долго сохраняются изменения и какие нежелательные реакции могут возникнуть.

Отдельно следует проверить, будут ли усиленные клетки эффективно работать в организме человека и сохранится ли преимущество при длительном наблюдении. Без этих данных невозможно оценить ни ожидаемую пользу, ни подходящие группы пациентов.

Особенно важно это для клеточной иммунотерапии: CAR T-клетки представляют собой активное биологическое средство, которое взаимодействует с организмом после введения. Изменение их свойств требует проверки безопасности наряду с оценкой способности уничтожать опухоль.

Возможности за пределами онкологии

Лаборатория рассматривает и другие заболевания, при которых иммунная система не способна удалять патологические клетки. Беяз сообщил, что команда изучает возможность применения аналогичного подхода при эндометриозе — заболевании, при котором ткань, похожая на эндометрий, обнаруживается вне матки и может вызывать воспаление, боль и другие нарушения.

Пока это направление дальнейших исследований. Результаты противоопухолевых экспериментов не подтверждают эффективность такого лечения эндометриоза. Сам Беяз сравнивает PPARD с «Силой» из «Звездных войн»: одна и та же возможность может служить разным сторонам. На клеточном уровне за этой метафорой стоит конкретный вопрос — кому именно помогает активация молекулярного механизма.

В новой работе ученые продемонстрировали, что усиление определенных функций иммунных клеток может изменить исход их взаимодействия с опухолью. Следующий этап — выяснить, как превратить эту возможность в безопасный и воспроизводимый метод лечения.