Процесс, усиливающий повреждение мозга при болезни Альцгеймера и других патологиях с накоплением тау-белка, может инициироваться вне центральной нервной системы. Это установили исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе во время опытов на мышах. Результаты 3 сентября представлены в статье журнала Nature Neuroscience.
Справка «Известий»При болезни Альцгеймера и отдельных разновидностях лобно-височной деменции в нейронах формируются аномальные скопления тау-белка. Параллельно в поврежденных участках возрастает число иммунных клеток, в первую очередь цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов. Ранее ученые доказали, что удаление этих клеток из мозга мышей смягчает нейродегенерацию, но оставался открытым вопрос о месте, где T-лимфоциты получают сигнал к действию.
В новом исследовании установлено, что в этом механизме задействованы классические дендритные клетки первого типа (cDC1). Они распознают молекулярные мишени и демонстрируют их CD8+ Т-клеткам, после чего последние активируются и могут мигрировать в нужную ткань.
Эксперименты проводились на генетически измененных мышах, у которых накапливается патологический тау-белок и присутствует человеческий вариант гена APOE4, повышающий вероятность развития болезни Альцгеймера. Одной группе животных исследователи генетически отключили клетки cDC1, а у другой нарушили процесс презентации антигенов Т-лимфоцитам.
В обеих группах наблюдалось значительное снижение численности CD8+ Т-клеток в мозге. Воспаление было менее выраженным, гиппокамп и отделы коры сохранялись лучше, а нейрональный слой зубчатой извилины оказался толще, чем у контрольных мышей. Помимо этого, животные более успешно строили гнезда — данный тест применяют для выявления поведенческих отклонений при нейродегенеративных процессах.
В то же время ликвидация cDC1 существенно не повлияла на накопление и фосфорилирование тау-белка. Авторы полагают, что выявленный иммунный путь, по-видимому, вступает в действие после развития тау-патологии и усугубляет наносимый ею ущерб нервной ткани.
Дальнейшие опыты продемонстрировали, что мозговые антигены главным образом презентировались иммунным клеткам в глубоких шейных лимфоузлах. Вероятно, вещества, высвобождаемые из поврежденных нейронов, транспортируются туда со спинномозговой жидкостью по лимфатическим сосудам мозговых оболочек. Дендритные клетки узнают эти вещества, активируют CD8+ Т-лимфоциты, и те затем проникают в мозг, поддерживая воспаление.
Природа антигена, запускающего этот каскад, пока не установлена. Среди молекул, презентируемых иммунной системе, исследователи нашли фрагменты тау-белка, легкой цепи нейрофиламента и других нейрональных белков, но ни один из них не считается непосредственным триггером.
Анализ тканей пациентов с первичными тауопатиями также выявил увеличенное количество CD8+ Т-клеток в сером и белом веществе мозга. Однако роль cDC1 и описанная последовательность иммунных событий у людей пока не подтверждены.
Старший автор исследования, профессор неврологии Вашингтонского университета Дэвид Хольцман подчеркнул, что выявление механизма вне мозга может облегчить создание методов лечения. Ученый отметил, что подходы к регулированию активности Т-клеток уже изучались и используются при других болезнях, но их потенциал при нейродегенеративных расстройствах почти не изучен.
Однако эти результаты пока нельзя считать готовым терапевтическим подходом к болезни Альцгеймера. Основные эксперименты были выполнены на мышах, причем клетки cDC1 или их функция презентации антигенов были генетически отключены с раннего возраста. В дальнейшем исследователи планируют проверить, будет ли аналогичный эффект при вмешательстве в среднем возрасте, когда накопление тау-белка уже начинается, а также идентифицировать сигнал, направляющий активированные Т-клетки в мозг.
Издание Science Daily 24 июля сообщало об открытии механизма защиты мозга от болезни Альцгеймера. Согласно статье, редкий ген долголетия APOE2 может противостоять заболеванию, способствуя защите и восстановлению ДНК в клетках мозга. Кроме того, исследователи установили, что добавление белка APOE2 к клеткам с вредным вариантом APOE4 ослабляет активность сигналов повреждения ДНК.